Po czterech miesiącach intensywnego szkolenia w Camp McCoy (Sparta, Wisconsin) Dywizja osiągnęła stan gotowości we wrześniu 1943 roku. 3 października 1943 została przeniesiona do Camp Shanks w Orangeburgu (New York). 8 października Dywizja oficjalnie wypłynęła z portu New York, a 17 października zaczęła przybywać do Belfastu w Irlandii Północnej

Po ćwiczeniach w Irlandii Północnej i Walii, trwających od października 1943 do czerwca 1944, 2nd Infantry Division przeprawiła się przez Kanał Angielski i wylądowała na Omaha Beach w dniu D plus 1, czyli 7 czerwca 1944, w okolicy St. Laurent-sur-Mer. Dzień wcześniej, w dniu D, z 2nd ID lądowali tylko ochotnicy saperzy. Atakując przez rzekę Aure, 10 czerwca 2nd ID wyzwoliła Trevieres, po czym przygotowała się do ataku na Wzgórze 192, kluczowego punktu przy drodze do St. Lô. 2nd ID zdobyła wzgórze 11 lipca 1944, które broniła do 26 lipca. Wykorzystując przełamanie frontu w oklicach St. Lô, 2nd ID zaatakowała i wyzwoliła Tinchebray 15 sierpnia 1944. Po tym 2nd ID przeniosła się na zachód i dołączyła do bitwy o Brest, zaciekle bronionej fortecy, która padła 18 września 1944 po 39-dniowych walkach.

Dywizja odpoczęła pomiędzy 19 a 26 września przed wyruszeniem na pozycje obronne w St. Vith w Belgii, które zajęła 29 września 1944. 3 października 1944 2nd ID wkroczyła na teren Niemiec. 11 grudnia 1944 została wyznaczona do ataku i zajęcia tam na rzece Rur. Niemiecka ofensywa w Ardenach zmusiła 2nd ID do wycofania się na pozycje obronne w okolicach Elsenborn, gdzie niemiecka kontrofensywa została zatrzymana. W lutym 1945 Dywizja odbiła utracone tereny i 4 marca przechwyciła Gemund. Osiągając Ren 9 marca, 2nd ID zaatakowała na południe by zająć Breisig, 10-11 marca, i bronić mostu w Remagen, 12-20 marca.

2nd Infantry Division przekroczyła Ren 21 marca i ruszyła na Hadamar i Limburg an der Lahn, odciążając jednostki amerykańskiej 9. Dywizji Pancernej 28 marca. Błyskawicznie poruszając się za 9. Pancerną, 6-7 kwietnia 2nd ID przekroczyła Weser at Veckerhagen, zdobywając 8 kwietnia Göttingen, 14 kwietnia ustanawiając przyczólek na rzece Saale i 15 kwietnia zdobywając Merseburg. 18 kwietnia Dywizja zajęła Leipzig i wysunęła się na rzekę Mulde; jednostki, które przekroczyły rzekę, zostały zmuszone do odwrotu 24 kwietnia. Zluzowaną na rzece Mulde, 2nd ID przeniesiono 200 mil, 1-3 maja, na pozycje wzdłuż granicy niemiecko-czechosłowackiej w okolicach Schonsee i Waldmünchen, gdzie zluzowała 97. i 99. Dywizję Piechoty. 2nd Infantry Division wkroczyła do Czechosłowacji 4 maja 1945 i zaatakowała Pilzno w Dniu Zwycięstwa, 8 maja 1945 roku.

2nd Infantry Division wróciła do portu New York 20 lipca 1945 i osiągnęła Camp Swift w Bastrop w Teksasie 22 lipca 1945. Tam rozpoczęła szkolenie, przygotowujące do inwazji na Japonię, tam też zastał Dywizję koniec wojny na Pacyfiku.